Сюжет игры повествует об Айзеке Кларке (Isaac Clarke), инженере, работающим в Concordance Extraction Corporation (C.E.C) (компания, которая управляет гигантскими бурильными станциями во всей галактике). Его компания получает сигнал бедствия с корабля Ишимура (USG Ishimura), станции по переработке «мёртвых планет» и извлечения ценной руды для компании. В предположении, что на станции произошла поломка оборудования, к ней направляется ремонтный корабль под командованием лейтенанта Зака Хэммонда (Lt. Zach Hammond), кроме которого на борту присутствует охрана, сам Айзек, и Кендра Дэниелс (Kendra Daniels), местный технический специалист. Прибыв на станцию, они понимают, что это был не обычный сигнал бедствия. Команда скоро обнаруживает, что станцию заразила неизвестная инопланетная форма жизни.